Юнидокс Солютаб® и Вильпрафен®: актуальные возможности ведения пациентов с урогенитальными инфекциями в дерматовенерологической практике. VI межрегиональный форум «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики». Сателлитный симпозиум компании

В последнем Европейском руководстве (European guideline on the management of Chlamydia trachomatis infections – 2015) отмечено, что хламидийная инфекция относится к самым распространенным инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Число диагностированных случаев хламидийной инфекции в 26 странах Европейского союза и Европейской экономической зоны в 2012 г. составило 184 на 100 тыс. населения. В Российской Федерации реальная распространенность хламидийной инфекции на данный момент не известна, официально в 2012 г. заболеваемость составляла 61,3 случая на 100 тыс. населения, в 2015 г. – 41,3 случая.

Вероятность заражения C. trachomatis очень высока – при однократном сексуальном контакте риск передачи инфекции составляет порядка 10%, при контакте между партнерами в течение шести месяцев – 50% 1 . В связи с этим, по мнению докладчика, очень важно также выявлять и лечить инфицированных половых партнеров.

Воспаление при хламидийной инфекции зачастую протекает мало- или бессимптомно. У мужчин могут иметь место уретрит, дизурия, выделения из уретры, боль в области мошонки. У женщин среди проявлений заболевания выделяют слизисто-гнойный цервицит с наличием или отсутствием контактной кровоточивости, легкую ранимость слизистой в области цервикса, отечность шейки матки, эндоцервикальные эрозии, уретрит, дизурию, выделения из влагалища, посткоитальную и интерменструальную кровоточивость, недифференцируемые боли внизу живота.

Отсутствие своевременной диагностики и соответственно терапии у мужчин может привести к развитию таких осложнений, как эпидидимит, эпидидимоорхит и приобретенный половым путем реактивный артрит (SARA 1 ч после последнего мочеиспускания), у женщин – мазок из влагалища. Вульвовагинальный мазок может взять не только медицинский работник, но и сама пациентка и принести его для исследования. Установлено, что чувствительность диагностики сохраняется и в отношении высушенных вульвовагинальных мазков.

В Европейском руководстве 2015 г. по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis, нет существенных отличий от Европейского руководства 2010 г. Основными препаратами в лечении небеременных пациенток являются тетрациклины (доксициклин), далее следуют макролиды (джозамицин, азитромицин) и фторхинолоны (эритромицин, левофлоксацин, офлоксацин). Отличием можно считать уменьшение дозы джозамицина с 750 до 500 мг три раза в сутки.

Рекомендуемые схемы назначения препаратов для лечения неосложненной хламидийной инфекции:

• доксициклин по 100 мг два раза в сутки в течение семи дней (противопоказан во время беременности);
• джозамицин по 500 мг три раза в сутки в течение семи дней;
• азитромицин 1 г однократно;
• эритромицин по 500 мг два раза в сутки в течение семи дней;
• левофлоксацин по 500 мг один раз в сутки (противопоказан во время беременности);
• офлоксацин 200 мг два раза в сутки в течение семи дней (противопоказан во время беременности).

В настоящее время доказана более выраженная эффективность доксициклина по сравнению с азитромицином. Метаанализ по оценке эффективности азитромицина в дозе 1 г и доксициклина в дозе 100 мг два раза в сутки в течение семи дней показал достоверное преимущество второго 2 . Из соображений безопасности лечения доксициклин следует применять в форме моногидрата (Юнидокс Солютаб®), поскольку доксициклина моногидрат переносится значительно лучше доксициклина гидрохлорида.

Еще одна актуальная проблема – ведение пациентов с микст-инфекцией (C. trachomatis и Mycoplasma genitalium). Исследования показали недостаточную эффективность лечения хламидийной инфекции азитромицином в дозе 1 г однократно. Поэтому при коинфекции C. trachomatis и M. genitalium назначают пятидневный курс терапии азитромицином.

В 2016 г. вышло в свет Европейское руководство по диагностике и лечению урогенитальной микоплазменной инфекции (European guideline on M. genitalium infection – 2016). Инфекция, вызванная M. genitalium, передается половым путем. Возможна генито-аноректальная передача, при орально-генитальном контакте риск инфицирования существенно ниже. Установлено также, что концентрация M. genitalium ниже концентрации C. trachomatis, поэтому инфекция считается менее контагиозной, однако это не означает, что она менее агрессивная.

У мужчин проявления инфекции, вызванной M. genitalium, отмечаются в 70% случаев. Они аналогичны проявлениям инфекции, вызванной C. trachomatis, – уретрит (острый, персистирующий, рецидивирующий), дизурия, выделения из уретры, баланопостит. Заболевание приводит к развитию таких осложнений, как реактивный артрит, эпидидимит.

Клиническая картина у женщин при цервикальной и уретральной инфекциях включает выделения из влагалища ( 3 .

Основным методом лабораторной диагностики M. genitalium являются МАНК. Забор материала у пациентов для исследования происходит аналогично забору материала для обнаружения C. trachomatis. Показанием к проведению лечения является идентификация M. genitalium с помощью молекулярно-биологических методов исследования у пациента либо наличие инфекции у его полового партнера.

Проблема терапии таких больных заключается в быстром развитии резистентности M. genitalium к существующим антибактериальным препаратам (тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам). Установлена низкая эффективность доксициклина (микробиологическое излечение достигается в 30–40% случаев) и уменьшение эффективности азитромицина в дозе 1 г однократно. Так, с 2007 по 2011 г. количество случаев излечения снизилось с 85 до 40%.

Согласно Европейским рекомендациям по лечению заболеваний, вызванных M. genitalium (European guideline on M. genitalium infections – 2016), при неосложненной инфекции в отсутствие устойчивости к макролидам могут назначаться:

• азитромицин – в первый день по 500 мг, второй – пятый дни – по 250 мг;
• джозамицин – по 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.

При устойчивости к макролидам – моксифлоксацин по 400 мг один раз в сутки в течение семи дней (14 дней – при ВЗОМТ). При персистенции инфекции – доксициклин по 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней.

По мнению профессора М.А. Гом­берга, среди макролидов предпочтение следует отдавать джозамицину.

В России проведено открытое многоцентровое исследование по оценке эффективности и безопасности джозамицина (препарата Вильпрафен®) в лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с M. genitalium. В исследование были включены мужчины, страдающие негонококковым уретритом (НГУ), и женщины, страдающие цервицитом 4 .

Джозамицин (Вильпрафен®) назначался в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.

Микробиологическая эффективность лечения оценивалась по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени и изотермической амплификации нуклеиновых кислот (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification – NASBA) в первый, третий и восьмой дни применения джозамицина.

Терапия джозамицином позволила достичь хороших результатов: клиническое и микробиологическое излечение наблюдалось в 46 (95,8%) случаях, рецидивы инфекции – в трех. Исследование позволило рассмотреть возможность снижения дозы препарата с 750 до 500 мг, что и нашло отражение в Европейских рекомендациях 2016 г. Согласно последним европейским руководствам, работа с половыми партнерами при обнаружении C. trachomatis или M. genitalium предусматривает:

• оповещение всех половых партнеров за последние шесть месяцев о наличии инфекции у их партнера и предложение обследоваться и пройти лечение теми же антибиотиками;
• проведение обследования на наличие всех ИППП, а не только ассоциированных с C. trachomatis или M. genitalium;
• при отказе от обследования – эпидемиологическое лечение теми же препаратами;
• при обнаружении C. trachomatis или M. genitalium – воздержание от незащищенного полового контакта до окончания терапии обоими партнерами.

Алгоритм диагностики и лечения смешанных урогенитальных инфекций

Так, цервицит и ВЗОМТ могут быть обусловлены наличием Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, а также микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом (БВ); вагинит – Trichomonas vaginalis, Candida spp., Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и др.; бактериальный вагиноз – Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, M. hominis, Ureaplasma spp. и другой анаэробной микрофлорой.

Учитывая общность путей передачи, пациент может быть инфицирован сразу несколькими микроорганизмами. В таком случае принято говорить о развитии микст-инфекции. Установлено, что 30% инфекций влагалища являются смешанными инфекциями. Микст-инфекции трудно диагностировать и лечить.

Необходимо учитывать и разнообразие представителей нормальной микрофлоры влагалища. Вагинальный биотоп женщины в норме содержит более 300 видов микроорганизмов, в том числе патогенных, условно патогенных, которых не нужно элиминировать.

В связи с этим МНПЦДиК совместно с Центральным научно-исследовательским институтом эпидемиологии (Центральный НИИ эпидемиологии) было проведено исследование 5 с целью определения микрофлоры, на которую следует ориентироваться при выборе схемы лечения. Алгоритм обследования предполагал проведение мультиплексной ПЦР (Trichomonas vaginalis, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, выявление ДНК) и NASBA (выявление РНК). Всего были обследованы 2455 пациентов, из них 1676 (68,3%) мужчин и 779 (31,7%) женщин.

Инфекции, передаваемые половым путем, выявлены у 246 мужчин и 107 женщин, из них микст-инфекции – у 6% мужчин и 13,2% женщин. В ходе работы выделены шесть вариантов микст-инфекций, при этом сочетание N. gonorrhoeae и C. trachomatis отмечалось в 30% случаев у мужчин и в 20% случаев у женщин, три инфекции диагностированы у двух мужчин и одной женщины, 50% пациенток имели микст-инфекцию, вызванную C. trachomatis и Trichomonas vaginalis, что соответствовало данным литературы.

Патологические выделения из влагалища (ПВВ), как правило, являются основной причиной обращения к врачу-гинекологу. Установлено, что наиболее частыми составляющими синдрома ПВВ выступают БВ с возбудителями Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, кандидозный вульвовагинит (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei и др.) (КВВ), трихомонадный вагинит (Trichomonas vaginalis) (ТВ) и анаэробный вагинит (Enterobacteriaceae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) (АВ). В исследовании Y. Yue и соавт. (2013) с участием 657 пациенток с синдромом ПВВ у 156 из них был диагностирован анаэробный вагинит, при этом почти в 54% случаев имела место микст-инфекция (АВ + КВВ (38,1%), АВ + БВ (36,9%), АВ + ТВ (25%)) 6 .

По мнению профессора В.И. Ки­си­ной, поставить более точный диагноз помогает разработанный в Центральном НИИ эпидемиологии диагностический комплекс «Флороценоз». Это группа ПЦР-тестов, объединенных по синдромально-нозологическому принципу, по прохождении которых выдается общее лабораторное заключение. Использование данного метода позволяет получить полную клиническую картину, а значит, правильно поставить диагноз и назначить оптимальную этиотропную терапию.

Безусловно, назначение адекватного этиотропного лечения должно основываться на доказательной базе. Современные методы терапии урогенитальных инфекций подтвердили высокую эффективность и заслужили доверие клиницистов. Поэтому они включены в последние рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) и в международные руководства Всемирной организации здравоохранения и IUSTI.

В опубликованных в 2015 г. рекомендациях CDC (MMWR Recommendations and Reports. Sexually transmitted disease treatment guidelines) и европейском руководстве препаратами первого выбора для лечения хламидийной инфекции считаются азитромицин в дозе 1 г однократно и доксициклин. Доксициклин назначают по 100 мг два раза в сутки в течение семи дней. Активное вещество в препаратах доксициклина может быть в форме гидрохлорида и моногидрата. Препараты в этих формах сопоставимы по эффективности, однако на фоне терапии доксициклина гидрохлоридом развивается большее количество побочных реакций.

Поэтому, по мнению профессора В.И. Кисиной, следует использовать доксициклин в форме практически нейтрального доксициклина моногидрата (препарат Юнидокс Солютаб®). В отличие от препаратов доксициклина гидрохлорида препарат Юнидокс Солютаб® оказывает минимальное раздражающее воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Согласно опубликованным в 2016 г. европейским рекомендациям по лечению инфекции, вызванной M. genitalium, препаратами первой линии считаются азитромицин в дозе 500 мг в первый день и в дозе 250 мг со второго по пятый день или джозамицин в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней. В первой линии терапии отсутствует доксициклин, который в данной ситуации является препаратом третьей линии. Его назначают при наличии у M. genitalium резистентности к макролидам и фторхинолонам.

Джозамицин показан также пациентам с микст-инфекцией (C. trachomatis + M. genitalium). Схема приема аналогичная – 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней.

Почему джозамицин? Потому что, как отметила в заключение профессор В.И. Кисина, джозамицин (Вильпрафен®) обладает следующими преимуществами:

• высокой активностью в условиях in vitro в отношении C. trachomatis и всех генитальных микоплазм;
• высокой эффективностью при микст-инфекциях (C. trachomatis + M. genitalium), доказанной в многочисленных исследованиях;
• может применяться во время беременности;
• хорошо переносится.

M. genitalium-инфекция: причины развития резистентности к антибиотикам, способы контроля и предупреждения

Еще в начале текущего века M. genitalium и Ureaplasma urealyticum считались возбудителями негонококковых уретритов, для лечения которых по протоколу назначались доксициклин и азитромицин. Однако в течение следующих лет (2003–2011 гг.) появились данные о снижении эффективности тетрациклинов и макролидов в отношении эрадикации M. genitalium. В исследованиях было показано наличие клинического и микробиологического ответа на терапию препаратами тетрациклинового ряда лишь у 42% пациентов с инфекцией, вызванной M. genitalium. Неудачи терапии азитромицином в дозе 1 г у пациентов с микоплазменным уретритом отмечались почти в 30% случаев.

Неэффективность лечения мико­плазменной инфекции среди пациентов с НГУ была связана с индуцированной резистентностью к макролидам 7 . В основе ее развития лежат мутации в гене микроорганизмов 23S rRNA – в области, ответственной за чувствительность к макролидам. В дальнейших исследованиях установлено, что самые распространенные в популяции типы мутаций – A2058G и A2059G.

В условиях in vitro продемонстрировано, что мутация происходит, если микроорганизм культивируется на сублетальных дозах антибиотика. Был сделан вывод: лечение ази­тромицином в дозе 1 г однократно может приводить к селекции штаммов M. genitalium, несущих мутации устойчивости к макролидам. Для M. genitalium данный режим лечения может увеличивать риск формирования устойчивости к макролидам по его окончании 8 .

О росте распространенности мутантных штаммов M. genitalium свидетельствуют и результаты европейских эпидемиологических исследований. Во Франции, где доля мутантных штаммов среди всех штаммов в 2006 г. составила 13%, отмечается ежегодный их прирост на 10–15%. В Дании за 2006–2010 гг. доля устойчивых к макролидам мутантных штаммов M. genitalium выросла до 38%. В Гренландии доля устойчивых к азитромицину в дозе 1 г штаммов составила 90%, в Австралии – 30%.

Учитывая значимость проблемы, в 2016 г. IUSTI было разработано руководство по лечению инфекции, вызванной M. genitalium. В нем указано, что идентификация патогена осуществляется при помощи методов амплификации нуклеиновых кислот. В Европе в связи с высокой распространенностью резистентности M. genitalium настоятельно рекомендуется во всех случаях положительных результатов исследования проводить тестирование на наличие мутаций чувствительности штаммов к макролидам. В зависимости от его результатов назначать лечение. Препаратами выбора в отсутствие резистентности к макролидам считаются азитромицин и джозамицин.

Результаты отечественных исследований эффективности лечения джозамицином инфекции, вызванной M. genitalium, продемонстрировали микробиологическое излечение в 96% случаев. Одно из исследований проводилось специалистами Центрального НИИ эпидемиологии 9 . «Прием джозамицина в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней приближает эффективность лечения к 93–96%. Альтернативные схемы лечения азитромицином и моксифлоксацином демонстрируют меньшую эффективность», – констатировал А.Е. Гущин. В итоге эти данные были включены в Европейские рекомендации по лечению инфекции, вызванной M. genitalium.

Докладчик также отметил, что в трех случаях пациенты не ответили на лечение из-за высокой бактериальной нагрузки M. genitalium.

Рецидив инфекции был связан с мутациями в 23S rRNA. Кроме того, впервые нашими исследователями была обнаружена мутация в гене 23S rRNA, специфичная для 16-членных макролидов, ранее не описанная в зарубежной литературе.

Следовательно, специалисты должны иметь инструмент для выявления мутаций чувствительности штаммов. Такую возможность предоставляет разработанная в Центральном НИИ эпидемиологии методика обнаружения штаммов M. genitalium с мутациями устойчивости к макролидам. «Мы описали восемь вариантов мутаций резистентности, которые определяются с помощью мультиплексной ПЦР в режиме реального времени, включающей внутренний контрольный образец и детектирование двух типов микоплазм: M. genitalium общую и тот участок M. genitalium, который связан с мутагенезом. По мере протекания реакции программа все обсчитывает и выдает результат», – пояснил А.Е. Гущин.

Преимущества данной методики заключаются в определении всех мутированных штаммов, циркулирующих на территории России, отсутствии дополнительных этапов анализа и дополнительного специального оборудования. Важно, что данный метод может применяться как для скрининга, так и для контроля лечения инфекций.

Алгоритм диагностики инфекции, вызванной M. genitalium, с выявлением резистентных штаммов и последующего лечения довольно прост. Сначала проводится тест на наличие возбудителей, среди которых есть и M. genitalium. В случае обнаружения M. genitalium назначается обследование методом мультиплексной ПЦР. При отсутствии мутации чувствительности к макролидам назначается терапия джозамицином в дозе 500 мг три раза в сутки в течение десяти дней либо азитромицином в дозе 500 мг в первый день и в дозе 250 мг со второго по пятый день. При наличии мутации проводится лечение моксифлоксацином в дозе 400 мг в течение семи – десяти дней.